INMUNOSUPRESORES Y TOLEROGENOS

- septiembre 30, 2021

Tenemos dos tipos de inmunidad los cuales son:

La inmunidad innata (inmunidad natural) es primitiva, no requiere estimulación, y es de afinidad relativamente pequeña, pero es ampliamente reactiva. Los principales efectores de la inmunidad innata son complementos, granulocitos, monocitos/macrófagos, células NK, mastocitos y basófilos.

La inmunidad adaptativa (inmunidad aprendida) es un antígeno específico y depende de la exposición antigénica o sensibilización del antígeno y puede tener una alta afinidad Los principales efectores de la inmunidad adaptativa son los linfocitos B y T. Los linfocitos B producen anticuerpos; los linfocitos T funcionan como células auxiliares, citolíticas y reguladoras (supresoras).

Estas células no sólo son importantes en la respuesta inmune normal, para infecciones y tumores, sino que también son mediadoras del rechazo de trasplantes y la autoinmunidad.

Los dos componentes de la inmunidad trabajan de manera estrecha y el sistema inmune innato es más activo tempranamente en la respuesta inmune y en la inmunidad adaptativa, con el paso del tiempo se hace progresivamente dominante. Las inmunoglobulinas (anticuerpos) en la superficie de los linfocitos B son receptores para una amplia variedad de conformaciones estructurales específicas. En contraste, los linfocitos T reconocen los antígenos como fragmentos de péptidos en el contexto de antígenos propios del complejo de histocompatibilidad (MHC, histocompatibility complex, llamado antígeno leucocitario humano [HLA, human leukocyte antigen] en los seres humanos) en la superficie de las APC, tales como células dendríticas, macrófagos y otros tipos de células que expresan los antígenos de MHC de las clases I y clase II. Una vez activado por el reconocimiento específico de antígeno, ambas, las células linfocíticas B y la T se activan para diferenciar y dividir, lo que conduce a la liberación de mediadores solubles (citocinas, linfoquinas) que actúan como efectores y reguladores de la respuesta inmune.

Los medicamentos inmunosupresores se utilizan para amortiguar la respuesta inmune en el trasplante de órganos y la enfermedad autoinmune. En el trasplante, las principales clases de medicamentos inmunosupresores que se usan en la actualidad son los siguientes:

· Glucocorticoides.

· Inhibidores de calcineurina.

· Agentes antiproliferativos/antimetabólicos.

· Biológicos (anticuerpos).

Estos medicamentos son exitosos en el tratamiento de condiciones como el rechazo inmune de trasplantes de órganos y enfermedades autoinmunes. Sin embargo, muchas de tales terapias requieren el uso permanente y suprimen de manera inespecífica el sistema inmune completo, exponiendo a los pacientes en algunos casos a mayores riesgos de infección y cáncer. Los inhibidores de la calcineurina y los glucocorticoides diarios, en particular, son nefrotóxicos y diabetogénicos, respectivamente, lo que limita su utilidad en una variedad de situaciones clínicas.

Enfoques generales para la terapia de transplante de órganos:

· Preparación cuidadosa del paciente y selección de la mejor disponibilidad HLA compatible con el tipo de sangre ABO para la donación de órganos.

· Emplee terapia inmunosupresora múltiple; use varios agentes simultáneamente, cada uno de los cuales se dirige a un objetivo molecular diferente dentro de la respuesta del aloinjerto.

· Se debe emplear protocolos de fármaco de mantenimiento de dosis bajas e inducción intensiva; se requiere una mayor inmunosupresión para obtener un injerto temprano o para tratar el rechazo establecido que para mantener la inmunosupresión a largo plazo.

· Se requiere una investigación de cada episodio de disfunción del trasplante, incluyendo la evaluación de la recurrencia de la enfermedad, el rechazo, la toxicidad de los medicamentos, y la infección

· Se debe reducir o suspender el medicamento si la toxicidad es mayor a los beneficios

Glucocorticoides: reducen la activación NF-κB, suprimen la formación de citocinas proinflamatorias tales como IL-1 e IL-6, los linfocitos T se inhiben a partir de la síntesis de IL-2 y la proliferación de linfocitos T, e inhiben la activación de los CTL. Entre sus usos terapéuticos se pueden mencionar que: se combinan con otros agentes inmunosupresores para prevenir y tratar el rechazo de trasplantes, son eficaces para el tratamiento de GVHD en el trasplante de médula ósea, se usan rutinariamente para tratar trastornos autoinmunes tales como artritis reumatoide y otras artritis, lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis sistémica, psoriasis y otras afecciones de la piel, asma bronquial y otros trastornos alérgicos, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedades inflamatorias oftálmicas, trastornos hematológicos autoinmunes, y exacerbaciones agudas de la MS. Los efectos adversos que genera incluyen el retraso del crecimiento en niños, necrosis avascular de hueso, osteopenia, aumento del riesgo de infección, mala cicatrización de las heridas, cataratas, hiperglucemia e hipertensión

Inhibidores de la calcineurina: Los fármacos inmunosupresores más eficaces en el uso rutinario son los inhibidores de calcineurina ciclosporina y tacrolimús, los cuales se orientan a las vías de señalización intracelular inducida como consecuencia de la activación de TCR.

· Tacrolimús: es un antibiótico macrólido producido por Streptomyces tsukubaensis, inhibe la activación de las células T inhibiendo la calcineurina; está disponible para administración oral en forma de cápsulas y cápsulas de liberación prolongada (0.5, 1 y 5 mg); tabletas de liberación prolongada (0.75, 1 y 4 mg), y una solución para inyección (5 mg/mL). Está indicado para la profilaxis del rechazo de aloinjerto de órganos sólidos de una manera similar a la ciclosporina y de forma extraoficial como tratamiento de rescate en los pacientes con episodios de rechazo a pesar de las concentraciones “terapéuticas” de la ciclosporina.

· Ciclosporina: A nivel de la función del sistema inmune, la ciclosporina suprime alguna inmunidad humoral, pero es más eficaz contra los mecanismos inmunes dependientes de las células T o aquellos rechazos de trasplantes subyacentes y algunas formas de autoinmunidad, a puede administrarse por vía oral o por vía intravenosa. Las indicaciones clínicas para la ciclosporina son el trasplante de riñón, hígado, corazón y otros órganos; artritis reumatoide; psoriasis y xeroftalmía, la dosis inicial no se administra antes del trasplante debido a la preocupación por la nefrotoxicidad. En la psoriasis, la ciclosporina está indicada para el tratamiento de pacientes adultos inmunocompetentes con enfermedad discapacitante y severa para los cuales otras terapias sistémicas están contraindicadas o han fracasado. Las principales reacciones adversas a la terapia con ciclosporina son la disfunción renal y la hipertensión; temblor, hirsutismo, hiperlipidemia y la hiperplasia gingival también se encuentran con frecuencia y nefrotoxicidad.

Medicamentos antiproliferativos y antimetabolicos.

· Sirolimús: El sirolimús inhibe la activación de los linfocitos T y la proliferación en un punto posterior de los receptores de IL-2 y otros receptores del factor de crecimiento de las células T. Está indicado para la profilaxis del rechazo de trasplante de órganos, habitualmente en combinación con una dosis reducida de inhibidor de calcineurina y glucocorticoides, también se ha usado con glucocorticoides y micofenolato para prevenir el daño renal permanente. Los efectos adversos que puede ocasionar en pacientes con trasplante renal se asocian con un aumento en el colesterol sérico y los triglicéridos dependiente de la dosis que pueden requerir tratamiento, otros efectos que ocasiona son anemia, leucopenia, trombocitopenia, úlcera de la boca, hipocaliemia, y efectos GI.

· Everolimus: está aprobado por la FDA para el tratamiento del astrocitoma, cáncer de mama, profilaxis del rechazo del trasplante de riñón e hígado, tumor neuroendocrino pancreático, angiomiolipoma renal y cáncer de células renales.

· Azatoprina: se absorbe bien por vía oral y alcanza los niveles máximos en sangre en 1-2 h después de la administración. Está indicada como un complemento para la prevención del rechazo de trasplantes de órganos y en la artritis reumatoide severa. El principal efecto secundario de la azatioprina es la supresión de la médula ósea, con leucopenia (frecuente), trombocitopenia (menos común), o anemia (poco común). Otros efectos adversos importantes son mayor susceptibilidad a las infecciones (especialmente varicela y virus del herpes simple), hepatotoxicidad, alopecia, toxicidad GI, pancreatitis, y un mayor riesgo de neoplasia.

· Micofelonato mofetilo: su administración es oral o intravenosa, mofetilo está indicado para la profilaxis del rechazo de trasplantes, y se utiliza casi siempre en combinación con glucocorticoides y un inhibidor de la calcineurina, pero no con azatioprina. Las principales toxicidades de MMF son hematológicas y GI: leucopenia, aplasia eritrocítica pura, diarrea y vómitos

Anticuerpos monoclonales inmunoterapia y la naturaleza de la coestimulación y la inhibición.

· Anticuerpos monoclonales anti-CD3: El CD3 es un componente del complejo de TCR en la superficie de los linfocitos T humanos. Los anticuerpos dirigidos a la cadena ε de CD3 se han usado con considerable eficacia en el trasplante humano. El anticuerpo anti-CD3 es monoclonal y se dirige a la cadena CD3 del TCR, induciendo su endocitosis y la inactivación y eliminación de células T a través de la fagocitosis.

· Anticuerpo monoclonal anti-CD52 (alemtuzumab): se usa principalmente para la inducción de la terapia inmunosupresora y permite evitar las dosis altas de esteroides y también se usa para el tratamiento de rechazos refractarios agudos mediados por células y por anticuerpos con la misma dosis utilizada durante la inducción el efecto adverso mas común es la neutropenia.

· Anticuerpos antirreceptores de IL-2 (anti-CD25): se usan para la terapia de inducción en el trasplante de órganos sólidos.

Se anexa el siguiente el siguiente video para una menor compresión del tema.